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全氟和多氟烷基物质（PFASs）是一类高度氟化的脂肪族化合物，包含超过
9000 种同系物[1]. 经济合作与发展组织（OECD）将PFAS定义为至少含有一个完全氟化的甲基或亚甲基碳原子，且不含氢、氯、溴或碘原子的化合物[2]. 由于其出色的耐火性、高稳定性和持久性，PFAS在纺织、表面活性剂、食品包装、不粘涂层及灭火泡沫等多个行业中得到了广泛应用. 然而，其高热稳定性和化学稳定性导致PFAS能在环境中长期存在，且几乎不被生物降解. 广泛的体内外研究表明，PFAS接触可能对人类健康造成多种不利影响，包括肝毒性[3]、神经毒性[4]、生殖毒性[1]、免疫毒性[5]、甲状腺破坏[6]、心血管毒性[7]、肺毒性[8]和肾毒性[9]. 传统PFAS的代表性化合物包括以下几种：全氟辛烷磺酸（PFOS）、全氟辛烷羧酸（PFOA）、全氟壬酸（PFNA）和全氟己烷磺酸（PFHxS）. 本文重点探讨了全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟辛酸（PFOA）这两种代表性的PFAS化合物.甲状腺是一个关键的内分泌腺体，负责调节生物体的新陈代谢和支持正常的生长发育. 甲状腺疾病种类繁多，包括激素功能异常、良性或恶性肿瘤以及结构性疾病. 在某些情况下，甲状腺疾病如甲状腺结节、甲状腺功能亢进以及各类甲状腺癌可能需通过手术进行治疗. 这些癌症类型包括乳头状、滤泡状和嗜酸细胞性肿瘤，以及更为严重的髓样、间变性、低分化和未分化甲状腺癌，还有甲状腺淋巴瘤和甲状腺外转移性癌症[10]. 近期研究显示，中国的甲状腺癌发病率正在快速上升，尤其是在女性中，甲状腺癌已成为恶性肿瘤中的第四大常见病种. 自2010年以来，甲状腺癌的各型发病率均呈现增长趋势[11]. 女性自发性甲状腺功能减退症的平均发病率为3.5/
1000 ，男性为0.6/1000 [12]. 甲状腺功能的诊断依靠游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）和促甲状腺激素（TSH）三项指标，这些指标有助于识别和诊断大多数甲状腺功能异常. 甲状腺激素如TSH、催化甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）在调节成人的代谢、骨重塑、心脏功能和精神状态等多个生理过程中扮演关键角色[13]. 碘和硒的缺乏是甲状腺疾病的主要危险因素[14]，此外性别差异也是一个重要因素. 越来越多的研究指出，环境化学物质的暴露与甲状腺相关疾病之间存在密切联系[15].不良结局途径（AOP）是毒理学和风险评估中的一个创新框架，它为理解化学物质如何从分子层面起始并在生物体内引发一系列扰动提供了系统性视角. 这一框架跟踪从分子起始事件（MIE）到细胞和器官水平的关键事件（KE），并通过这些事件的连续作用最终导致个体和群体水平的不良健康结果（AO）. 关键事件之间的联系通过关键事件关系（KER）来定义和解释[16]. 在现有研究中，ZHANG等[17]和FAN等[18]均应用了比较毒理学基因组学数据库（CTD）和DisGeNET来支持其AOP框架下的研究. ZHANG等研究利用AOP框架探讨邻苯二甲酸二乙基己酯与妊娠糖尿病之间的相互作用机制，FAN的研究强调了砷诱导的非酒精性脂肪性肝病的潜在机制. 借鉴这些方法，本研究整合相关信息来阐述全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟辛酸（PFOA）暴露与甲状腺疾病之间的潜在联系和机制. 通过构建AOP框架，本文旨在为预测和评估PFOS/PFOA暴露对甲状腺疾病发展的影响提供科学基础. 此框架的应用不仅能够加深对甲状腺疾病环境致病因素的理解，还有助于为相关健康风险评估和政策制定提供依据.
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本研究的数据主要来自四个关键数据库：CTD（Comparative Toxicogenomics Database，
https://ctdbase.org/ ）、（https://www.genecards.org/ ）、DisGeNET（https://www.disgenet.org/ ）和MalaCards（https://www.malacards.org/ ），这些平台均提供了关于人类基因、疾病及其相互作用的广泛信息.CTD 是一个公共数据库，旨在探索环境化学物质如何影响人类健康. 它包含了详尽的化学-基因/蛋白质交互作用、化学-疾病和基因-疾病关系数据，均经过人工编辑. 在本研究中，通过CTD数据库，使用“perfluorooctane sulphonate”和“Perfluorooctanoic acid”等关键词，专门检索与PFOS、PFOA和甲状腺疾病相关的基因和表型数据.
GeneCards 是一个综合性的人类基因数据库，提供包括基因组学、转录组学、蛋白质组学及临床功能信息在内的广泛数据[19]. 通过在GeneCards使用“thyroid disease”作为搜索词，本研究检索了与甲状腺疾病相关的基因信息.
DisGeNET 是公开数据库，收录了与人类疾病相关的广泛基因和变异信息，整合了来自精选数据库、全基因组关联研究（GWAS）目录、动物模型和科学文献的数据. 在DisGeNET中，同样使用“Thyroid Disease”作为关键词，来检索与甲状腺疾病相关的基因数据.
MalaCards 是一个集成的疾病信息数据库，自动汇集了来自75个精选网络资源的疾病为中心的数据. 通过在MalaCards中使用“Thyroid Gland Disease”作为搜索词，检索了与甲状腺相关疾病的综合信息.
这些数据库的整合使用为本研究提供了一个全面的基因和表型关联网络，有助于深入理解PFOS和PFOA对甲状腺功能的影响机制.
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首先从CTD数据库中提取与PFOS/PFOA直接相关的甲状腺疾病基因作为第一组数据. 随后，使用Origin2022软件对CTD、GeneCards、DisGeNET和MalaCards数据库检索到的其他基因组进行Venn图交叉分析，从中筛选出目标基因作为第二组. 这两组基因汇总后形成了最终的目标基因集，分析过程中仅限于智人（Homo sapiens）基因.
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通过R语言和clusterProfiler包（R版本4.3.2）对上述筛选得到的PFOS和PFOA相关目标基因进行基因本体论（GO）和京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集分析. 分析结果中，将重复项剔除后，将生物过程（BP）、分子功能（MF）和细胞成分（CC）的结果进行整合. 之后，将这些整合结果与CTD数据库中检索到的与PFOS/PFOA相关的甲状腺疾病表型进行交叉分析，从而确定目标表型，这些表型均属于细胞成分（CC）类别.
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基于从各数据库及富集分析得到的数据，包括PFOS/PFOA、目标基因、目标表型及甲状腺疾病相关的相互作用信息，构建了一个综合的化学-基因-表型-疾病网络. 该网络利用Cytoscape软件（版本3.10.2）进行可视化，展示了各元素之间的关系和交互.
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在构建的化学品-基因-表型-疾病网络基础上，结合文献中提及的与甲状腺疾病高度相关的基因（作为分子启动事件MIE）和表型（作为关键事件KE），通过整合已得到的数据和文献证据，构建了一个覆盖从PFOS/PFOA到甲状腺疾病的完整cAOP网络. 此网络为甲状腺疾病研究及未来潜在干预提供了新的视角和科学依据.
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甲状腺疾病对人类健康构成的威胁日益加剧，全氟及多氟烷基物质（PFAS）作为外源性化合物，已被证实对人体健康产生不良影响. 在MELZER等[20]的研究中，发现美国成年人群中PFOA和PFOS的高浓度与甲状腺疾病存在关联. 研究显示，PFOS和PFOA主要通过提高甲状腺激素的代谢清除率影响其循环水平，并在甲状腺细胞中积累显示出细胞毒性作用[21]，与亚临床甲状腺功能减退症显著相关[22]. 此外，BERG等[13]的研究表明，在一般暴露环境下的母体人群中，PFASs能够改变甲状腺激素（TH）的体内平衡. 特别是PFOS的替代品6：2氯化多氟醚磺酸盐（F-53B）能够通过与甲状腺素运载蛋白上的Lys123和Lys115形成氢键，干扰甲状腺激素的稳态[23]. 这些研究结果加深了对PFOS、PFOA与甲状腺疾病间相互作用的理解，并推动了对这些化学物的全面风险评估.
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AOP构建的流程图见图1. 在CTD中用“perfluorooctane sulfonic acid”和“perfluorooctanoic acid”作为关键词检索与PFOS和PFOA相关的基因和表型，在相应化合物的疾病选项下检索“Thyroid Diseases”获得与PFOS/PFOA和甲状腺疾病二者都相关的基因；使用“Thyroid Disease”检索与甲状腺疾病相关的基因和表型. 在GeneCards使用“thyroid disease”，在DisGeNET使用“Thyroid Disease”，在MalaCards使用“Thyroid Gland Disease”作为关键词检索获得与甲状腺疾病相关的基因. 对于生物信息学分析，使用R语言通过GO和KEGG富集分析基因和表型之间的相互作用. 选择靶基因和表型构建PFOS/PFOA暴露导致甲状腺疾病的cAOP，并创建网络结构.
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将CTD和GeneCards中获得的与PFOS相关的基因合并称为“PFOS-Gene”，排除重复项后共有
8803 个基因，“CTD-genes-Thyroid”组、“DisGeNET-genes-Thyroid”组、“MalaCards - Genes-Thyroid”和“GeneCards-genes-Thyroid”组是CTD、DisGeNET、MalaCards和GeneCards中直接与甲状腺疾病相关的基因，分别包含35549 个基因、230个基因、75个基因和637个基因. Venn图共筛选出14基因（图2），再加上在“2.2.1”中CTD中检索出的PFOS与甲状腺疾病直接相关的第一组基因，去除重复率后共4个基因（图2），总计18个目标基因.PFOA相关基因同理，“PFOS-Gene”组排除重复项后共有
5963 个基因，“CTD-genes-Thyroid”组、“DisGeNET-genes-Thyroid”组、“MalaCards - Genes-Thyroid”和“GeneCards-genes-Thyroid”组分别有35549 个基因、230个基因、75个基因和637个基因. 使用Venn图筛选出来15个基因（图3），再加上在2.2.1中CTD中检索出的PFOA与甲状腺疾病直接相关的第一组基因，去除重复项后共5个基因（图3），总计20个目标基因.PFOS和PFOA的共有基因有：“TNF”、“IL6”、“TP53”、“IGF1”、“THRA”、“PAX8”、“ALB”、“IFNG”、“TG”、“TPO”、“CCL2”、“ID2”、“ID3”、“TBX3”.
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通过GO和KEGG富集分析获得了与“2.2”中得出的PFOS目标基因相关的
1359 个表型. 这1359 个表型被作为连接PFOS相关基因和甲状腺疾病之间的桥梁. 除此之外还从CTD检索到与PFOS（118个）和甲状腺疾病（6036 个）相关表型. 使用Venn分析筛选出17种目标表型； PFOA诱导的甲状腺疾病的目标表型的筛选与PFOS一致，筛选出19个目标表型.PFOS和PFOA共有12个相同的目标表型有：“甲状腺激素代谢过程”、“有丝分裂细胞周期的负调控”、“脂质分解代谢过程”、“有丝分裂细胞周期 G1/S转变的调控”、“细胞趋化”、“凋亡DNA断裂”、“建立内皮屏障”、“类固醇生物合成过程”、“调节脂质生物合成过程”、“葡萄糖输入”、“认知”、“外泌体分泌”（图4）.
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图5是使用PFOS和PFOA暴露、24个靶基因、24个靶表型和甲状腺疾病创建了PFOS和PFOA-基因-表型-甲状腺疾病网络. 将暴露因子PFOS和PFOA设置成正八边形，目标基因为圆形，目标表型为正方形，甲状腺疾病缩写为“TD”设置成菱形. 根据每个节点的度数设置渐变的颜色梯度和图形大小梯度，重要程度由紫-蓝-绿-黄依次递减，图形大小由“100”至“60”依次递减. 图中各因素名称见表1，其中G1到G14是PFOS和PFOA共有的目标基因，P1到P12是共有的目标表型. 该网络有51个节点和188条边. 度数用于定义连接每个节点的边的数量，度数越高表示证据越多，连接越强. 在基因节点中，重要程度最高的是肿瘤坏死因子（TNF），它也具有最多的边数，其次是肿瘤蛋白 p53（TP53）和γ干扰素（IFNG）. 在表型节点中，重要程度最高的是“甲状腺激素代谢过程”，其次是“激素代谢过程”和“肽类激素分泌”.
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在本研究中，从优先的24个目标表型中选择了9个与甲状腺疾病高度相关的表型，如“甲状腺激素代谢过程”（GO:0042403）、“调节脂质代谢过程”（GO:0019216）、“对氧化应激的反应”（GO:0006979）、“参与炎症反应的细胞因子的产生”（GO:0002534）、“葡萄糖输入”（GO:0046323）和“细胞趋化”（GO:0060326）等作为中间KE. 选择与这些表型相关的基因作为MIE，从24个目标基因中选出14个基因，共同组成PFOS/PFOA诱导甲状腺疾病的cAOP网络图（图6）. 说明PFOS和PFOA会导致甲状腺激素代谢异常、脂质代谢和血糖代谢改变、氧化应激改变、炎症细胞因子产生和细胞趋化.
TNF-α不仅是重要的促炎细胞因子，还参与多种自身免疫性疾病的发生，其通过促进甲状腺细胞的破坏来发挥作用[24]，这主要是通过调节促凋亡和抗凋亡分子的表达实现的. 研究表明，PFOA和PFOS可以触发炎症反应，并激活炎症小体，甚至改变细胞膜的物理特性，进一步证实了TNF-α在甲状腺功能障碍中的关键作用[8]. 此外，TNF-α在调节葡萄糖稳态[17]和肝脏脂肪积累[18]中也显示出重要作用. 此外，IL-6作为第二个关键分子（图5，G2），同样是一个重要的促炎因子，它在炎症反应和B细胞的成熟过程中发挥作用，并与多种炎症相关疾病的发生有关，如糖尿病和系统性幼年类风湿性关节炎. IL-6的功能不仅限于炎症反应，还涉及代谢调节，能够在肌肉收缩后释放入血，促进脂肪分解并改善胰岛素抵抗（IR）. 在甲状腺自身免疫性疾病的研究中发现，接受抗TNF-α治疗的患者，其甲状腺疾病的发病率较未接受此类治疗的患者低[25]，这进一步验证了TNF-α在调控甲状腺健康中的重要性. 因此，TNF-α和IL-6不仅是甲状腺功能减退的生物标志物[26]，也是连接PFOS/PFOA暴露与甲状腺疾病之间的关键分子，为全面评估PFOS和PFOA对甲状腺功能的影响提供了有力的科学依据.
甲状腺激素受体α（THRA）（图5，G5）基因RTH α突变引起的甲状腺激素抵抗（RTH）表现为组织特异性甲状腺功能减退和循环甲状腺激素水平表现为甲状腺功能减退[27]. KORKMAZ等[28]研究认为对于临床甲状腺功能减退且游离T3升高/中度升高、游离甲状腺素降低/正常、促甲状腺激素水平正常和肌肉酶升高的患者，应考虑THRA基因突变的可能. 甲状腺过氧化物酶（TPO）（图5，G10）在甲状腺功能中起着核心作用. 该基因的突变与几种甲状腺激素生成障碍有关，包括先天性甲状腺功能减退症、先天性甲状腺肿和甲状腺激素组织缺陷. 且TPO酶与甲状腺功能亢进症中的HDL呈显著正相关[29]. 在人体中， T3和T4在甲状腺中合成过程主要涉及碘糖蛋白甲状腺球蛋白，现在已知编码人甲状腺球蛋白（TG）中存在167种不同的突变，这些突变可导致甲状腺激素合成缺陷，从而导致先天性甲状腺功能减退[30]. 溶质运载家族16成员2（SLC16A2）（图5，G15）可作为甲状腺激素的转运蛋白，其的蛋白质T4、T3、反向三碘甲状腺原氨酸（rT3）和二碘甲状腺原氨酸（T2）的细胞输入. 与溶质运载家族5成员5（SLC5A5）（图5，G18）相关的疾病包括甲状腺激素生成异常和先天性甲状腺功能减退症.
胰岛素样生长因子1（IGF1）（图5，G4）在结构和功能上与胰岛素相关，但具有生长促进活性，还能在比胰岛素低得多的浓度下刺激骨源性成骨细胞细胞中的葡萄糖转运. IGF1信号被认为允许TSH对甲状腺细胞增殖和激素产生的协调调节[31]. KRIEGER等[32]认为TSH和IGF1相互作用，导致细胞反应的相加或协同刺激. 干扰素γ（IFNG）（图5，G8）增强干扰素调节因子1在HCC细胞中的表达，WANG等[33]提出肝癌细胞中IFNG/IFR1/HHLA2轴诱导巨噬细胞的M2极化和趋化迁移，从而导致免疫逃逸和肝癌细胞的发展. IFNG破坏过滤培养的人甲状腺上皮细胞的屏障功能，屏障的丧失涉及紧密连接蛋白-1的下调和分布的改变[34]. C-C motif趋化因子配体2（CCL2）（图5，G11）对单核细胞和嗜碱性粒细胞具有趋化活性，在甲状腺肿瘤微环境中，这些趋化因子发挥几种致瘤作用，包括增加转移潜能的作用[35]，与KE“细胞趋化”相照应. DNA结合蛋白（ID）的抑制剂是淋巴生成中的关键因素，ID2通过促进主要转录组变化和细胞周期停滞而充当肿瘤抑制因子[36]. 有研究[37]表明ID3在甲状腺乳头状癌中起肿瘤抑制作用，并通过抑制E47介导的上皮向间充质转化来阻止转移. 有研究[38]表明自身免疫性甲状腺疾病患者易发生脂肪代谢紊乱，血清甲状腺激素水平与炎症因子、胰岛素代谢和血脂代谢密切相关，其中甲FT3、FT4、（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著低于甲状腺正常组.
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TNF是图5中最重要的基因，它是一种重要的促炎细胞因子，与氧化应激相关，且参与IR和脂肪细胞因子信号通路[17]. 选择肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作为不良结局途径（AOP）的分子启动事件（MIE）是由于其在甲状腺疾病的发生机制中起着关键作用. 为方便测量，选择使用TNF-α作为MIE，PFOS和PFOA通过TNF-α升高，导致KE甲状腺激素代谢过程改变、炎症反应细胞
因子的产生、氧化应激、脂质分解过程改变和葡萄糖代谢过程改变最后导致甲状腺疾病（图7）.
对于KE“甲状腺激素代谢过程”不同的甲状腺疾病会产生不同的甲状腺激素代谢过程. T3和T4调节发育、能量代谢和生长，其血液水平受主要由下丘脑促甲状腺素释放激素（TRH）和TSH介导的复杂中枢和外周信号控制[39]. 在明显的甲状腺功能亢进中，游离T4和T3的血清水平或单独的T3水平升高，并且血清TSH水平受到抑制[40]. 在亚临床甲状腺功能亢进症中，游离T4和T3水平正常，TSH水平受到抑制，甲状腺激素水平通常处于正常的中上范围[41]. 在TURYK的研究中总T4与毒性当量暴露呈负相关，老年女性T4与多氯联苯和毒性当量呈负相关，TSH与多氯联苯和毒性当量呈正相关，老年男性TSH与多氯联苯呈负相关[42].
甲状腺异常与氧化应激和活性氧（ROS）的产生有关[43]. 在图5中的表型中有两条与“活性氧代谢过程”（P21和P24）相关，还有表型“对氧化应激的反应”（P22），线粒体负责细胞中ATP的产生，也是ROS产生的主要位点[44]. ROS与产生自由基的游离脂肪酸浓度升高和线粒体功能障碍有关，自由基反过来激活促炎细胞因子（TNF、IL 6等）和星状细胞[45]. 线粒体被认为是哺乳动物细胞氧化应激的主要来源[46]，在这种背景下，甲状腺功能亢进与ROS过量、细胞内ATP消耗增加以及电子传递链活性增加有关，共同加剧了氧化应激.
ROS驱动的正反馈通过上调强效细胞因子如IL-1 β和IL-6来加剧炎症[47]，这与KE“参与炎症反应的细胞因子的产生”相吻合. 自身免疫性甲状腺疾病患者血清中TNF-a的存在可能是IL-6产生的重要刺激因素[26]，观察到的IL-6和TNF-α水平升高. 与甲状腺正常组相比，甲状腺功能减退组血清中IL-6、TNF-α、IL-12、IL-10水平显著下降[38].
KE“葡萄糖输入”和“葡萄糖代谢过程”都是与胰岛代谢相关. 1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其特征是患者的免疫系统攻击正常组织器官，例如胰岛B细胞，导致胰岛B细胞功能紊乱，从而引发1型糖尿病. 同样，某些类型的甲状腺疾病也是如此，即自身免疫系统的功能紊乱导致对甲状腺的攻击，进而引发特定的甲状腺疾病. 通常情况下，患有一种自身免疫性疾病的患者更容易患上其他类型的自身免疫性疾病. TH能控制肝脏胰岛素敏感性并抑制肝脏糖异生[43]. FINAN[48]的研究数据支持将胰高血糖素和甲状腺激素与单个分子配对的潜在治疗效用，该分子能用代谢综合征（MS）的一系列疾病的慢性治疗，包括肥胖、脂肪性肝病、2型糖尿病和动脉粥样硬化. 甲状腺激素敏感性与冠心病患者的血糖升高显著相关，而且关联在女性中高于男性，60岁以上患者的关联高于60岁及以下患者[49]. 得了冠心病还得糖尿病与胰岛素敏感性降低、血压调节受损、血管内皮细胞受损和纤溶系统功能障碍有关[49].
KE“调节脂质生物合成过程”、“调节脂质代谢过程”和“类固醇生物合成过程”都与血脂代谢有关. 在甲状腺功能减退症中，伴有极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）浓度升高的高胆固醇血症已被认为是一个主要特征[50]. 甲状腺功能减退还常伴有舒张期高血压，与血脂异常一起可促进动脉粥样硬化，且亚临床甲状腺功能减退症（SH）与以总胆固醇水平正常或轻微升高、LDL升高和高密度脂蛋白（HDL）降低为特征的脂质紊乱相关[51]. TH通过促进脂质的输出和氧化以及从头脂肪生成来调节肝脏中的许多代谢活动，响应TH的TH受体（THR）-β的活性在甲状腺功能减退导致的非酒精性脂肪肝的发病机制中是必不可少的[43]. 在FAN等[18]的AOP研究中以TNF为MIE，引起KE肝脂质增加，最终导致了非酒精性脂肪肝，与本研究相吻合. 基于双样本孟德尔随机化分析方法，有研究[52]发现趋化因子可能是癌症发病的上游因素. 在格雷夫斯病和桥本甲状腺炎患者中，不仅在甲状腺内，而且在甲状腺细胞内，不同种类的趋化因子的基因和蛋白质表达增加[53].
AOP中各组分之间的KER可以在表2中找到，以印证TNF-α启动的甲状腺疾病AOP的准确性.
图7所选出的5种KE之间也有各种关联. 氧化应激和炎症是相关的，ROS的产生可以激活炎症细胞并增强炎症介质的产生；反过来，炎症导致ROS释放增加，导致恶性循环[57]. 脂肪组织的炎症可以扩散到胰岛和其他组织，主要是以胰岛素依赖的方式. 患有IR的肥胖患者血清中存在高水平的炎症标志物证明了这一点[58]. 活性氧和氧化应激的增加导致胰岛素分泌受损和IR，氧化应激通过诱导凋亡事件诱导β细胞功能障碍，损害KATP通道，抑制参与β细胞新生的转录因子，如Pdx-1和MafA以及线粒体功能障碍，导致胰岛素产生减少[59]. 甲状腺滤泡中TPO、T4和T3的合成是一个复杂的过程，涉及ROS[56]，ROS在甲状腺激素产生的初始阶段已经是必不可少的[60]. 此外，甲状腺激素通过影响线粒体活性来执行代谢调节功[61]. 由于其功能依赖于ROS，甲状腺特别容易受到氧化损伤[62].
MS是一组包括肥胖、血脂异常、血压升高和葡萄糖耐量受损在内的疾病，其在普通人群中非常普遍[63]. 有研究表明，PFAS能够与脂肪酸结合蛋白[64]、过氧化物酶体增殖物激活受体[65]和雌激素受体[66]结合，从而导致脂质代谢和葡萄糖稳态的破坏，促进炎症并引发MS的发展[67]. 脂质代谢过程和葡萄糖代谢过程改变都属于MS的范围内. STANICKÁ等[68]的研究表明甲状腺功能减退改变了胰岛素敏感性和选定的反调节激素的水平，甲状腺激素替代治疗后胰岛素敏感性、分泌和糖调节激素水平均恢复正常. 同时甲状腺功能减退被认为与甘油三酯和胆固醇的血清水平升高以及非酒精性脂肪性肝病有关[69].
本研究仅聚焦于PFOS和PFOA两种全氟化合物. PFOS和PFOA是生物群和人群中最丰富和最常见的PFAS[5]，随着全球范围内对PFOS和PFOA的监管，替代品（短链类似物和新出现的PFASs）逐渐引起全球关注，例如F-53B（PFOS替代品）、GenX（PFOA替代品）[70]. 虽然PFAS多种多样，不同的化学结构可能有细微不同的毒性作用途径和毒性效果，但在许多研究中PFAS总是作为一个总体来讨论作用机制，在本研究中选择最具代表性的PFOS和PFOA为代表来研究，希望该AOP网络为进一步了解PFAS的毒性及其作用机制提供参考.
本研究中确定的MIE值得进一步的实验和流行病学研究，以阐明它们如何受到PFOS和PFOA的影响，并说明它们在AOP推断过程中的作用. 本文构建通过数据库数据构建AOP网络，但是仍然存在一些局限性. 第一，本文AOP是定性的，而不是定量的. 在后续研究中，需要使用高通量数据库开发定量AOP，以定量评估化学品的潜在威胁和风险. 第二，甲状腺疾病的类型多样，病因是多因素的，很难找到一种能够通过TNF-α扰动显著诱导甲状腺疾病的典型化学物质来验证该AOP的质量. 第三，只使用了PFAS中的两种，即PFOS和PFOA来构建AOP框架，没有评估其他全氟化合物的作用. 第四，TNF基因可以响应多种特异性刺激而被激活，虽然TNF被选定为MIE，但是仍然存在不确定性.
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本研究采用基于综合数据的方法，整合了多个数据库中的数据，构建了全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟辛酸（PFOA）与甲状腺疾病之间的关系网络，包括基因和表型的相互作用. 研究中选定肿瘤坏死因子α（TNF-α）作为分子启动事件（MIE），发现PFOS和PFOA通过提高TNF-α水平，进一步引发一系列关键事件（KE），包括甲状腺激素代谢的改变、炎症反应细胞因子的产生、氧化应激、脂质分解和葡萄糖代谢过程的变化，最终导致甲状腺疾病的发展. 通过这一网络模型的建立，本研究不仅为PFOS和PFOA诱导的甲状腺疾病风险评估提供了依据，还识别了可能的生物标志物和干预的有效靶点. 这些发现为未来针对PFOS和PFOA暴露的治疗策略提供了科学依据，有助于制定更为精准的健康干预措施.
基于毒理学数据库整合有害结局路径（AOP）分析的全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟辛酸（PFOA）诱导甲状腺毒性效应机制研究
Study on the mechanism of thyroid toxicity induced by perfluorooctanesulfonic acid (PFOS) and perfluorooctanoic acid (PFOA) based on the integration of toxicological databases and adverse outcome pathway (AOP) analysis
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摘要: 甲状腺疾患是一种常见的内分泌系统疾病，其发展可能受到全氟及多氟烷基物质（PFAS）的影响. 本研究采用不良结局途径（AOP）分析框架，探讨全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟辛酸（PFOA）对甲状腺功能的潜在影响机制. 通过整合毒理学基因组学数据库（CTD）、GeneCards、DisGeNET、MalaCards、GO及KEGG的数据，建立了PFOS/PFOA-基因-表型-甲状腺疾病的网络模型. 以肿瘤坏死因子α（TNF-α）作为分子启动事件（MIE），本研究揭示了PFOS和PFOA可通过升高TNF-α的水平，进而干扰甲状腺激素的代谢途径，诱发炎症反应、氧化应激及脂质与葡萄糖代谢的变化等关键事件（KE）发生，最终导致甲状腺功能障碍不良结局（AOP）. 这条AOP网络的发现为理解PFASs通过诱发炎症反应、氧化应激以及影响甲状腺激素、脂质和葡萄糖代谢从而对人类健康造成伤害提供了依据，对公共健康政策制定具有重要意义.
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关键词:
- 全氟化合物 /
- 甲状腺毒性 /
- 有害结局路径(AOP) /
- 肿瘤坏死因子α(TNF-α)
Abstract: Thyroid disorders are a common endocrine system disease, potentially influenced by perfluorinated and polyfluorinated substances (PFAS). This study employs the Adverse Outcome Pathway (AOP) framework to explore the potential mechanisms by which perfluorooctanesulfonic acid (PFOS) and perfluorooctanoic acid (PFOA) affect thyroid function. By integrating data from the Comparative Toxicogenomics Database (CTD), GeneCards, DisGeNET, MalaCards, Gene Ontology (GO), and the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG), a network model linking PFOS/PFOA, genes, phenotypes, and thyroid disease was established. Identifying tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) as the Molecular Initiating Event (MIE), this research demonstrates how PFOS and PFOA can elevate TNF-α levels, thereby disrupting thyroid hormone metabolic pathways, and inducing inflammation, oxidative stress, and alterations in lipid and glucose metabolism—key events (KEs) that lead to the adverse outcome of thyroid dysfunction. These findings The discovery of this AOP network provides a basis for understanding how PFASs contribute to human health by inducing inflammatory responses, oxidative stress, and affecting thyroid hormone, lipid, and glucose metabolism, which are of significant relevance for public health policy formulation. -
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图 4 PFOS和PFOA的相关表型Venn图及它们的共有表型
Figure 4. Venn diagram of the associated phenotypes of PFOS and PFOA and their shared phenotypes
图 5 PFOS/PFOA-基因-表型-甲状腺疾病网络图
Figure 5. PFOS/PFOA-gene-phenotype-thyroid disease network diagram.
图 6 PFOS/PFOA诱导甲状腺疾病的cAOP网.
Figure 6. The cAOP network for PFOS/PFOA-induced thyroid diseas.
表 1 图5中因素名称
Table 1. Factor names in Figure 5
基因
Gene编号
Code表型
Phenotype编号
CodeTNF G1 甲状腺激素代谢过程 P1 IL6 G2 有丝分裂细胞周期的负调控 P2 TP53 G3 脂质分解代谢过程 P3 IGF1 G4 有丝分裂细胞周期 G1/S 转变的调控 P4 THRA G5 细胞趋化 P5 PAX8 G6 凋亡DNA断裂 P6 ALB G7 建立内皮屏障 P7 IFNG G8 类固醇生物合成过程 P8 TG G9 调节脂质生物合成过程 P9 TPO G10 葡萄糖输入 P10 CCL2 G11 认知 P11 ID2 G12 外泌体分泌 P12 ID3 G13 乳腺形态发生 P13 TBX3 G14 激素代谢过程 P14 SLC16A2 G15 肽类激素分泌 P15 BRAF G16 参与炎症反应的细胞因子分泌 P16 MIR125A G17 昼夜节律 P17 SLC5A5 G18 调节脂质代谢过程 P18 FOXE1 G19 葡萄糖代谢过程 P19 TSHR G20 乳酸代谢过程 P20 RET G21 活性氧代谢过程 P21 TXNRD2 G22 对氧化应激的反应 P22 DIO2 G23 一氧化氮代谢过程 P23 TGOLN2 G24 活性氧代谢过程 P24 
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表 2 AOP各成分间的KER
Table 2. KER between components of AOP
重要事件关系
Key events relations支持重要事件关系的证据
Evidence in favor of KERTNF-α增加，导致甲状腺激素代谢过程改变 用抗TNF治疗后，发现FT4水平降低[54] TNF-α增加，导致炎症反应的细胞因子产生增加 促炎介质分泌增加（KE1496）（https://aopwiki.org/） TNF-α增加，导致氧化应激增加 TNF 过量通过 RIP1-RIP3 依赖性途径在受感染的巨噬细胞中诱导线粒体ROS[55] TNF-α增加，导致调节脂质代谢过程 TNF-α水平升高，激活与脂肪细胞分化、炎症反应和葡萄糖稳态相关的NF κ B途径，导致脂质积累[18] TNF-α增加，导致葡萄糖代谢过程 增加TNF-α、减少GLUT4蛋白、减少葡萄糖摄取和导致降低葡萄糖稳态[17] 甲状腺激素代谢过程改变，导致甲状腺疾病 甲状腺功能亢进中，游离T4和T3的血清水平或单独的T3水平升高，并且血清TSH水平受到抑制[40] 炎症反应的细胞因子产生增加，导致甲状腺疾病 自身免疫性甲状腺疾病患者血清中观察到的IL-6和TNF-α水平升高[26] 氧化应激增加，导致甲状腺疾病 在不同阶段和不同类型的甲状腺疾病中观察到氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡，ROS破坏基因组稳定性[56] 调节脂质代谢过程 ，导致甲状腺疾病 在甲状腺功能减退症中，伴有极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）浓度升高的高胆固醇血症[50] 葡萄糖代谢过程改变，导致甲状腺疾病 甲状腺激素敏感性与冠心病患者的血糖升高显著相关[49]
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