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磺酸盐药品是化学合成药品中的一大类，由于药物与磺酸成盐后具有溶解度增加、溶解速率加快、稳定性增强、引湿性降低以及晶型更稳定等优点，因此通过与磺酸成盐是一种提高有机弱碱性药物成药性的重要手段。然而，磺酸盐药物的合成原料磺酸可能与合成过程中用到的低级醇类溶剂（甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等）发生副反应产生磺酸酯杂质。
磺酸烷基酯杂质是遗传毒性杂质的一类，能够造成或可能造成对DNA的危害。2007年EMA下属的人用药品委员会（CHMP）宣布暂停罗氏制药公司在欧盟国家销售一种抗HIV的药物——甲磺酸奈非那韦，原因是某些批次检出了甲磺酸乙酯。经调查发现，原料药储存罐中残留的乙醇与甲磺酸反应形成了甲磺酸乙酯。随后罗氏修正了工艺并增加对甲磺酸乙酯的控制，低于0.5 ppm。EMA重新评估检查后，2007年10月恢复其上市销售。在该事件后，各国的法规机构EMA、FDA、ICH等都对遗传毒性杂质有了更明确的要求。
目前磺酸烷基酯的检测方法有气相法[1]、气质法[2]、液质法[3]等。本文参考欧洲药典（EP）顶空进样方法[4]，采用顶空+气相色谱质谱仪建立了甲磺酸盐类原料药中甲磺酸烷基酯的检测方法。本方法对仪器污染小，灵敏度高，重复性好，可以很好的满足甲磺酸盐类原料药中甲磺酸烷基酯类杂质的检测。
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GCMS-QP2020 NX气质谱联用仪，HS-20顶空进样系统。
顶空条件：平衡温度60 ℃，平衡时间30 min，样品流路温度100 ℃，传输线温度120 ℃，样品瓶加压气压100 kPa，GC循环时间29 min。
GC-MS条件：色谱柱GsBP-INOWAX, 30 m×0.25 mm×1.0 μm，柱温程序：40 ℃(1 min)_10 ℃·min−1_ 130 ℃ _40 ℃·min−1_ 230 ℃(8 min)，流速控制方式：恒流模式，流速0.8 mL·min−1，分流比20∶1，离子化方式：EI，离子源温度220 ℃，色谱质谱接口温度220 ℃，检测器电压：调谐电压+0.2 kV。
采集模式：SIM，离子信息见表1。
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衍生化溶液：取维生素C 10 mg，置10 mL量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取此溶液1 mL，置50 mL量瓶中；取碘化钠60.0 g，置同一量瓶中，加水适量，超声使溶解并稀释至刻度，摇匀。
内标溶液：精密量取甲磺酸正丁酯对照品10 μL，置10 mL量瓶中，加甲苯稀释至刻度，摇匀；再精密量取此溶液20 μL，置100 mL量瓶中，用乙腈-水混合溶剂（20∶80）稀释至刻度，摇匀。
样品测试溶液：精密称取甲磺酸倍他司汀原料药25 mg于20 mL顶空瓶中，加入衍生化溶液与内标溶液各0.5 mL，迅速密封，待测。
1.1. 仪器分析
1.2. 样品前处理
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配制7个梯度浓度的混标，使各顶空瓶内的目标物含量分别为1.0、2.5、5.0、12.5、25、50、125 ng，立即压盖密封，顶空进样。以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标做标准曲线，标准曲线如图3所示。根据1.0 ng标液数据，以3倍信噪比（峰至峰）计算检出限，以10倍信噪比（峰至峰）计算定量限，以上结果及线性相关系数如表2所示。
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平行配制6份5.0 ng标液，依次检测，考察仪器的重复性，测定结果见表3。
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对甲磺酸倍他司汀原料药进行检测，检出甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯的3种物质，检测结果如表4所示。平行精密称取25 mg甲磺酸倍他司汀原料药6份置于6个20 mL顶空瓶中，分别加入含目标物5.0 ng与12.5 ng的标液0.5 mL，每个浓度各3份，再加入0.5 mL碘化钠衍生试剂，密封，检测。添加回收率结果如表5所示。
2.1. 标准曲线和检出限
2.2. 重复性实验
2.3. 加标回收率
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本方法采用岛津公司GCMS-QP2020 NX气质联用仪结合顶空HS-20进样建立了一种检测甲磺酸盐类原料药中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯与甲磺酸丙酯四种甲磺酸烷基酯杂质的方法。在浓度范围1.0—125 ng线性关系良好，相关系数R2均在0.9999以上，方法检出限（LOD）在0.01—0.10 ng之间。平行检测六份5.0 ng标液，峰面积RSD%在2.52—3.39%之间。样品甲磺酸倍他司汀检测出甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯与甲磺酸异丙酯。该样品在5.0 ng与12.5 ng两个浓度水平的加标平均回收率在92.8%—105.4%之间。该方法简单方便，可以很好的满足甲磺酸盐类原料药中甲磺酸烷基酯类杂质的检测。
