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抗生素的发现对公共健康具有划时代的意义，是现代临床医学对抗细菌感染的重要手段，显著提升了感染性疾病的治愈率和预后. 研究评估显示，2018年204个国家的抗菌药物总消费量达40.2亿限定日剂量（defined daily dose, DDD）[1]. 抗菌药物的大量使用不仅导致了抗生素的广泛残留，还进一步加剧了细菌耐药性的发展，成为全球卫生、食品安全和人类健康的重大威胁之一. 研究指出，2019年全球有127万人因耐药菌（antibiotic resistant bacteria, ARB）引起的感染性疾病而死亡，如果不采取有效的干预措施，预计2050年死亡人数将上升至
1000 万[2 − 3]. 目前，细菌的耐药机制主要分为固有耐药和获得性耐药. 固有耐药是由细菌染色体决定的对某种抗菌药物的天然耐药性，不同的细菌由于细胞结构和功能组成的不同使其对某些抗菌药物天然不敏感；而获得性耐药则是细菌通过耐药基因（antibiotic resistance genes, ARGs）的水平传播从其他细菌或环境中获得对抗菌药物的耐药性[4]. 基于“One Health”理念，关注不同场所ARGs的流行特征和传播机制，对于遏制细菌耐药性的进一步传播具有重要意义.医院是抗菌药物使用的主要场所，也是细菌耐药性问题最受关注的场所之一. 2023年CHINET报告显示，多数临床分离菌株呈现出多重耐药性，尤其是碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌的检出率持续保持在高位. 碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌对大多数检测的抗菌药物均表现出较高的耐药率（48.6%—99.8%），仅对替加环素和黏菌素较为敏感. 由于抗菌药物不能被人体完全代谢吸收，而多以原型和代谢产物被排出体外[5]. 同时，临床ARB也会随着病人排泄物进入废水系统. 多项研究显示，与城市污水系统等其他废水系统相比，医院废水可能具有更高的ARGs传播风险[6,7]. ARB和ARGs还会随着医院废水的排放扩散至环境，进而对生态环境和公共健康构成潜在威胁. 由于医院废水混合了临床各种ARB，因此，相较于临床单样本ARB和ARGs的监测，深度剖析医院废水中ARB和ARGs的流行特征及其传播风险更有优势和代表性. 然而，目前仍然缺少综合分析医院污水中ARB和ARGs流行特征的相关研究和总结.
此外，目前为了降低医院废水中各种微生物对于城市水体、自然环境以及人体健康的影响，大多数医院均会将废水进行消毒处理后再排放. 然而，Dodd等[8-9]发现，即使在消毒过程中ARB被灭活，而未损伤的DNA残基，尤其是耐药质粒，仍可通过自然转化和/或转导方式赋予环境中的细菌种群耐药性. 因此，废水消毒处理不仅应确保微生物的彻底清除（≥95%的细菌），还需有效去除遗传物质. 对比分析医院废水中不同消毒处理方式对ARB和ARGs的清除效果，对于遏制医院废水中细菌耐药性问题的进一步恶化并提出有效的防控策略具有重要意义. 综上，本文总结了医院废水系统中ARB和ARGs的分布特征及传播风险，并概述了不同消毒技术对医院废水系统中ARB和ARGs的去除效果，为控制医院废水中细菌耐药性污染和降低ARGs的生态及健康风险提供科学依据.
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近年来，多重耐药菌，尤其是产超广谱β-内酰胺酶（Extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）肠杆菌属细菌、碳青霉烯耐药肠杆菌属细菌等关键优先级别病原菌以及万古霉素耐药肠球菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）等高优先级病原菌在全球范围内的医院废水中广泛存在，并且发展中国家医院废水中重要耐药菌的污染情况更为严重（表1）. 在南非，Mbanga等[10]发现津巴布韦布拉瓦约医院废水中分离获得的大肠杆菌多重耐药菌率高达84%在尼日利亚，Odih等[30]发现医院废水中分离的鲍曼不动杆菌中有54.5%表现为碳青霉烯耐药，blaNDM-1和blaOXA-23为其优势碳青霉烯酶基因. 在巴西，Batista等[31]和Montenegro等[32]在多家医院废水中检测到碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP），blaKPC、blaNDM和blaOXA-370为其主要的碳青霉烯酶基因. 在伊朗，有调查显示医院废水中MRSA、万古霉素耐药粪肠球菌和屎肠球菌的检出率分别为11%、3.03%和5.15%，且均为多重耐药菌[11,12]. 在印度，医院废水中多重耐药菌分离率较高，且种属多样性较高. 如Girijan等[13]对印度的3家医院废水进行研究发现，金黄色葡萄球菌多重耐药率高达76.11%（n=113）. 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，VRSA）以及多重耐药大肠杆菌、志贺氏菌、柠檬酸杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌和变形杆菌等在多家医院废水中均有检出[14 − 16]. 在东南亚，医院废水中耐药肠杆菌科细菌的流行率较高. Manik等[17]在孟加拉国达卡的5家不同医院废水中进行的耐药菌研究发现，70.59%的分离菌为肠杆菌科细菌，其中29.41%对多黏菌素耐药. Lien等[18]在越南医院的废水中共分离到265株大肠杆菌，其对复方新诺明的耐药率最高，达71%. Siri等[19]对泰国某医院废水处理系统及其上下游河流的6个采样点进行了研究，共分离获得144株细菌，多重耐药率为33.3%，其中87.5%为肠杆菌科细菌，57.6%对阿莫西林耐药. 而在发达国家，医院废水中多重耐药菌的报道较少. Nikola Roulová等[20]在捷克某医院废水中检测到较高水平的碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（27.2%）. 而产ESBL大肠杆菌、碳青霉烯耐药大肠杆菌和克雷伯菌仅在澳大利亚和英国的医院废水中有检出[21,33]. 环丙沙星耐药气单胞菌科和肠杆菌科细菌在德国某医院废水中有检出，头孢他啶耐药短波单胞菌属细菌在西班牙地区的医院废水中有检出[22,34]. 现有研究表明，医院废水是临床耐药病原菌的重要储存库. 相较于发达国家，发展中国家医院废水中的细菌耐药性问题更为严重，具有较高的公共卫生威胁，应给予更多的关注.
我国作为全球最大的抗菌药物生产和消费国，2013年生产了24.8万t抗菌药物，使用了16.2万t，其中48%用于人类[35]. 世界卫生组织援引英国O’Neill[36]爵士发表的《全球抗菌素耐药回顾》报告中指出，预计到2050年我国将有100万的人口由于耐药菌感染而死亡，造成的经济损失将达20万亿美元. 多项研究表明我国医院废水中多重耐药病原菌的流行率较高. 王盼亮等[37]对河南新乡市3个三甲综合型医院的废水进行研究，发现多重耐药病原菌在医院废水污染严重，多重耐药率为7.15%—13.58%. 李超等[23]在我国新疆乌鲁木齐市4家医院废水进水口中发现，大肠杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的多重耐药率均超过40%. 更为严峻的是，Li等[24]通过对中国青岛齐鲁医院废水处理系统常见病原菌耐药性进行研究发现，医院废水中常见病原菌甚至对多黏菌素、替加环素、达托霉素等“防线抗菌药物”表现出较高的耐药率，其中肠杆菌科细菌对多黏菌素E的耐药率高达10.34%—70.69%，肠球菌属细菌对替加环素和达托霉素的耐药率则分别为8.32%—42.09%和10.77%—78.00%，葡萄球菌属细菌对达托霉素、替吉奥星和万古霉素的耐药率较高，分别为11.43%—40.90%、11.54%—45.44%和25.71%—36.55%. Jin等[38]在北京5所医院废水进出水口中分离出37株肠杆菌（进水口29株，出水口8株），其中9株携带可移动多黏菌素耐药基因mcr-1，12株存携带耐碳青霉烯酶基因blaKPC-2和blaNDM-1. 研究表明，多重耐药肠杆菌科细菌、黏菌素耐药肠杆菌科细菌、碳青霉烯耐药菌（肠杆菌科细菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌等）、VRSA等临床源重要耐药病原菌在医院废水系统中广泛存在（表1）.
值得注意的是，2024年WHO发布的《细菌优先病原体清单》中关键优先级别的碳青霉烯耐药肠杆菌属细菌（大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、肺炎克雷伯菌）和不动杆菌属细菌在我国医院废水中均广泛存在，blaNDM则为最常见的碳青霉烯酶基因. 在中国华东地区某医院的废水中，Hu等[25]分离出一株碳青霉烯耐药的大肠杆菌，该菌株同时携带了两种可移动的碳青霉烯酶基因blaNDM-1和blaOXA-10. Wang等[39]和Ju等[40]分别在杭州医院废水中分离到携带blaNDM-13和blaNDM-33变异体的大肠杆菌，而Wu等[41]在成都华西医院废水中则检测到同时携带blaNDM-1和blaKPC-2的弗氏柠檬酸杆菌，该菌对碳青霉烯类抗菌药物表现出更高水平的耐药表型，对美罗培南的MIC为32 μg·mL−1，高于携带一种碳青霉烯酶基因的菌株. 王旭等[26]在北京地区医院废水中分离到20株携带blaNDM-1基因的不动杆菌，这些菌对头孢西丁、替卡西林和氨苄西林耐药率均达到100%，对亚胺培南的耐药率则为85%. Liu等[42]则发现中国香港某家医院废水中肺炎克雷伯菌是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的优势菌属，blaGEs-5为其主要的碳青霉烯酶基因. 刘铭威[27]对吉林一家三级医院污水进行监测，发现碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌广泛流行，其中CRKP也为优势菌属（76.86%，n=121），且CRKP分离株均为多重耐药菌，对头孢他啶、亚胺培南、美罗培南等重要β-内酰胺类抗菌药物的耐药率在63.44%—100%；所有CRKP分离株对含氯消毒剂均显示出抗性，表明含氯消毒剂处理不能有效杀灭CRKP，存在较高的传播风险. 此外，Gu等[43]也对浙江省七家医院的未经处理的废水进行检测，分离出70株不动杆菌属的细菌，其中有57.14%的菌株为多重耐药菌，25.71%对碳青霉烯类耐药. CHINET 2023年监测报告显示，碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌主要对亚胺培南和美罗培南耐药 （www.chinets.com）. 此外，彭召红等[28]在北京某三甲医院临床样本中分离获得196株CRKP菌，其中81.5%和78.1%的菌株分别对亚胺培南和美罗培南耐药，超过75.5%的菌株对6种头孢菌素类抗生素耐药，86.2%和89.8%的菌株分别对哌拉西林和氨苄西林/舒巴坦耐药；梁亮等[44]对广西地区医院临床分离的碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌进行耐药分析，5种革兰阴性杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率超过70%，其中鲍曼不动杆菌对其耐药率超过98%. 李爽等[45]在郑州大学第一附属医院也分离出CRKP菌株，对亚胺培南、美罗培南耐药率均高于95%，对头孢类抗生素耐药率在90%以上，对氨苄西林/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦耐药率分别为99.68%和98.22%. 以上数据表明，医院废水碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌广泛流行，其耐药情况与我国临床样本中碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌监测结果存在较高重合，临床中的菌株也对亚胺培南、氨苄西林等β-内酰胺类抗菌药物存在较高的耐药性. 相较于依赖大量临床样本的监测，通过医院废水对ARB的监测反映临床菌株耐药性可能会成为一种潜在的可行方案[5]. 此外，黏菌素和替加环素作为治疗碳青霉烯耐药菌的“最后防线药物”，其耐药菌在医院废水中的流行尤其令人担忧. Yan等[29]在浙江省某医院废水中分离到64株碳青霉烯耐药阴沟肠杆菌复合群，其中64.7%的分离株对黏菌素耐药. Zhu等[46]在苏州大学附属第二医院的废水处理系统中分离获得的84株碳青霉烯耐药革兰阴性菌中有5株还携带可移动替加环素耐药外排泵基因TMexCD-ToprJ. 这些超级细菌的发现表明医院废水对于环境和公众健康的威胁可能比传统认知的更为严峻.
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近年来，ARGs在环境中的广泛检出已引起广泛关注，并被视为一种新兴环境污染物. ARGs不仅可通过细菌繁殖进行克隆传播，还可通过水平转移方式（接合、转导和自然转化）在不同细菌之间发生转移. 医院废水成份（各种药物及其代谢产物、消毒剂等）的复杂性，可能会进一步促进ARGs的传播. 因此，关注ARGs在医院废水处理系统这一特殊场所的分布特征，对于降低ARGs扩散风险及优化废水处理工艺具有重要意义. 随着分子生物学技术和高通量测序技术的发展，大量研究利用荧光定量PCR技术（qPCR）和宏基因组测序等技术完成了废水中ARGs的分布规律的表征（表2）. Gabriela等[47]通过qPCR检测发现ESBLs基因（blaOXA和blaSHV）、喹诺酮类耐药基因qnrS、大环内酯类耐药基因erm（B）和erm（F）在荷兰医院和城市污水中广泛存在. Hutinel等[48]发现利奈唑胺耐药基因（optrA和cfr（A））、黏菌素耐药基因（mcr-1、mcr-2、mcr-3、mcr-4和mcr-5）、氨基糖苷类耐药基因gar和磺胺类耐药基因sul4在瑞典医院废水中广泛存在. 更值得关注的是，Emna等[49]在突尼斯的医院污水检出了高丰度的碳青酶烯耐药基因blaKPC和blaNDM，相对丰度分别为4.37×10−5 copies/16S rRNA和3.98×10−3 copies/16S rRNA. Zhang等[6]筛选获得21篇相关文献后，对2014—2018年医院污水中ARGs分布特征进行了meta分析，结果显示碳青霉烯类、磺胺类、四环素类ARGs和可移动元件（Mobile Genetic Elements，MGEs）相对丰度较高（>10−4 copies/16S rRNA），同时对比分析了不同国家医院废水中ARGs的分布特征，发现我国医院废水ARGs的丰度较高. Yao等[50]通过qPCR定量分析了我国东部三个不同规模的医院中β-内酰胺类和喹诺酮类ARGs的污染水平，发现β-内酰胺类耐药基因blaTEM-1、blaOXA-1和blaGES-1的相对丰度最高，其中碳青霉烯酶基因blaGES-1的相对丰度在6.21×10−5—1.77×10−3 copies/16S rRNA范围内，检测的喹诺酮类耐药基因中qnrA的污染最重. 王盼亮[37]通过qPCR检测发现我国河南省新乡市3个三级甲等综合型医院的废水中磺胺类ARGs的污染水平最高（绝对丰度1.43×107—7.76×107 copies·mL−1），其次是四环素类和大环内酯类ARGs，喹诺酮类ARGs的污染水平最低，为3.14×104—6.90×104 copies·mL−1. Liu等[51]对北京地区医院废水、地下水和河水的ARGs进行定量检测，发现磺胺类ARGs（sul1和sul2）和大环内酯类耐药基因erm（B）的相对丰度最高（7.11×10−2—1.18×10−1 copies·mL−1）. 目前，利用qPCR检测技术的研究主要是集中于临床常用或重要抗菌药物ARGs的监测，具有成本低，结果获取快，技术难度低等优点，但由于均为已知ARGs的检测，也存在监测范围较窄，结果单一等缺点. 此外，由于不同研究利用的定量PCR方法不同，如绝对定量、相对定量，使得不同研究间难以进行横向比较研究.
随着高通量测序技术的快速发展，相较于qPCR技术，宏基因组测序可获得更丰富，更全面的结果，成为研究医院废水中ARB和ARGs流行规律的重要技术手段. Petrovich等[52]通过宏基因组测序分析方法在以色列一家中等大小的医院废水中共检测到22类抗菌药物的264个ARGs，并指出消毒处理前后氨基糖苷、头孢菌素、大环内酯、青霉素、四环素和氟喹诺酮抗菌药物ARGs的相对丰度未发生显著改变. Ranjith等[53]通过宏基因组探究了韩国2家大规模医院污水中ARGs和MGEs的流行特征，结果显示多重耐药基因（>53%），以及大环内酯-林可酰胺-链阳性菌素（>9%）、β-内酰胺类（>3.3%）、杆菌肽（>4.4%）和四环素（>3.4%）相关的ARGs检出最多. 近年来，宏基因组测序技术在国内得到了广泛应用. Ma[54]通过宏基因组测序分析方法，在上海某医院废水中共检测到17种抗菌药物的252种ARGs，其中磺胺类耐药基因sul1的丰度最高（8.5%）. Zhu等[55]通过宏基因组分析方法，在我国浙江杭州3个医院废水处理厂总共检测到20种抗菌药物的709个ARGs，其相对丰度范围为1.12×10−5 copies/cell至7.33×10−1 copies/cell. Guo等[56]对我国西南地区3家不同类型医院废水中进行宏基因组分析，共检出34种ARGs，检出最多的是杆菌肽、四环素和妥布霉素相关的ARGs. 最新的研究中，Kang等[57]对NCBI数据库中来源于13个国家医院废水的338份宏基因组数据进行了meta分析，共检测到了30种抗菌药物的
2420 个ARGs（平均对丰度达到了1.23 copies/16S rRNA），占SARGs数据库中ARGs的85.15%；此外，对比不同地区医院废水中ARGs的分布特征，发现非洲地区高于亚洲和欧洲，即中低收入国家中ARGs的检出丰度高于高收入国家. 该结果与耐药菌在发展中国家检测出更多的结果相符合. 同时Nasreen等[58]通过meta分析比较了医院和社区废水中ARB和ARGs的流行特征，发现纳入分析的37篇报道中有30篇文献均指出医院污水中ARB和ARGs检出频率高于社区，且革兰阴性耐药菌在医院污水中检出更多，尤其是碳青酶烯耐药肠杆菌科细菌. 以上研究表明，在全球范围内，医院废水中携带的ARGs几乎涵盖了目前发现的所有ARGs，并且发展中国家或不发达地区的污染形势更为严峻，应给予更多的关注. -
医院废水含有高浓度的抗菌药物以及大量的ARB和ARGs. 目前，多数国家的大部分医疗废水会排放至城市污染处理厂，甚至是未经处理直接排入环境，造成临床耐药病原菌和ARGs向周围水体、土壤等环境介质中传播和扩散，给人类健康造成严重的威胁（图1）. 医院废水处理系统上下游河流中ARB的对比研究，发现下游河流中出现的产ESBLs大肠杆菌、多重耐药肠球菌、碳青霉烯耐药革兰阴性菌、碳青霉烯耐药高毒力肺炎克雷伯菌、泛耐药鲍曼不动杆菌等临床重要耐药病原菌[59 − 61]. 此外，全基因组分析表明下游河流中出现的产ESBLs大肠杆菌的优势ST型ST10、携带blaKPC-2肺炎克雷伯菌ST11以及blaOXA-232肺炎克雷伯菌ST14等与医院原废水中菌株的亲缘关系很近[59,61]. 尽管部分医院采用自有废水处理系统对医疗废水进行了处理，但处理消毒各个环节水样中碳青霉烯耐药菌流行率较高（20.8%—37.5%），并且氯消毒可能会导致多重耐药菌的富集，进一步导致接收医院污水河流下游多重耐药菌的流行率升高（由0上升至45.8%）[60]. 而经城市废水处理厂处理医院废水，仍发现临床重要病原菌. 如携带碳青霉烯耐药基因blaNDM、blaKPC和blaOXA-48的CRKP仍在下游河流或附近地表水出现；Kehl等[62]的溯源研究发现病房污水为其源头，此后沿着“医院废水-城市废水处理厂—下流河流”传播. 随着荧光定量PCR检测技术和宏基因组测序等非培养技术的发展，大量研究发现，医院废水的排放会导致下游河流中blaTEM、blaCTX-M、blaKPC、blaNDM、blaIMP和blaOXA-48等多种临床重要ARGs的污染水平升高[63 − 65]. Posada-Perlaza等[66]的溯源分析揭示下游河流中约46.2%的ARGs来源于医院废水. 在沿海地区，如福建和曼谷等地，城市废水处理厂的排放会加剧入海口及近海环境中ARGs的污染[67]. 这些临床重要的ARB和ARGs可能通过水生环境进入水生生物的肠道，进而进入食物链，增加其扩散至人群的风险[68-69].
废水处理过程，尤其是曝气、污泥脱水等阶段，会导致废水中的ARB和ARGs进入空气[70]. Li[71]等和Wang等[72]在城市污水处理厂空气中均检测到了携带sul1、sul2、tet（G）、tet（O）、tet（W）、erm（B）、erm（F）等病原菌. 当人暴露在污水处理厂环境后，病原菌会借助生物气溶胶对人的健康造成危害. Wang等[73]也发现医院废水生物反应池的空气中ARGs/MGEs的平均浓度为15.86 copies·L−1，且在春季，人群暴露于生物反应池空气中获得ARB和ARGs的风险最高. 尽管废水处理是生物气溶胶的重要来源，但有关“废水处理—气溶胶”传播风险的研究仍相对较少，特别是对于含有高浓度抗菌药物和耐药病原菌的医院废水处理系统，应给予更多关注[74-75].
排入市政下水道系统的医院废水在经过废水处理厂处理后会产生大量的污泥和处理后的废水. 据Rodriguez-Mozaz等[63]的研究，全球约15%的农民使用废水对作物进行施肥. 尽管废水作为肥料使用具有一定的环境效益，但也伴随着潜在的风险. Burch等[76]研究表明，与高温厌氧消化、碱稳定化和巴氏灭菌处理技术相比，空气干燥、好氧消化和中温厌氧消化废水处理技术对erm（B）、qnrA、sul1、tet（A）、tet（W）和tet（X）的消减效应较低，会促进上述ARGs在土壤中的持留. 此外，经城市污水处理厂处理后的水还被用于公园绿化灌溉. 由于该措施能够有效解决干旱和半干旱地区的水资源短缺问题，因此被广泛应用. 然而，再生水灌溉可能会导致公园土壤中临床重要ARGs如blaKPC和blaIMP-2的丰度和多样性增加[77,78]. 通过废水灌溉，农田土壤中获得的临床重要ARB和ARGs会进一步迁移至种植的农作物，尤其是水果或蔬菜，继而通过食物链向人群传播[79 − 82]. Feng等[83]对城市购物中心、医院、学校和公园等不同场所尘土中ARGs的分布进行了调查，共检测到71种ARGs和多种机会性致病菌（如链球菌、弧菌和假单胞菌），对人类健康构成了严重威胁.
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医院废水处理系统作为医院废水源头控制的重要措施，旨在消除病原体，控制细菌耐药性传播. 在“One Health”理念下，医院污水作为耐药菌和耐药基因传播的重要环节，该环节中耐药菌和耐药基因的去除，对于减少医院废水对公共卫生和环境风险至关重要. 消毒技术在提升医院废水生物安全性方面发挥着关键作用. Herraiz-Carboné等[84]指出消毒技术不仅应确保完全去除病原微生物，还应破坏细菌遗传物质，尤其是耐药质粒. 目前，医院废水的主要消毒技术包括膜生物反应器、化学消毒（氯/臭氧消毒）、紫外线消毒、芬顿技术/光芬顿技术、光催化技术、电化学氧化技术等（表3）.
尽管医院废水处理面临诸多挑战，传统的生物膜反应器、紫外线消毒和化学消毒仍是应用最为广泛的消毒技术. Nielsen等[85]研究了中试规模膜生物反应器在去除医院废水中大肠埃希菌和肠球菌的效果，结果显示，在35 d时，总大肠菌群的消毒效率最高，达3.69个对数单位. 基于氯的化学消毒技术因其成本低、易于使用而被广泛应用于医院废水处理系统[96]. 氯和/或氯基化合物消毒剂在去除医院废水中的病原菌方面表现出色. Gautam等[86]使用20 mg·L−1 Ca（ClO）2对医院废水处理，发现在30 min内即可杀灭98.5%的病原菌. Jiang等[87]也发现氯消毒可以有效消除医院废水中的肠球菌和大肠杆菌. 此外，医院废水处理厂中ARGs丰度监测结果显示，氯消毒对ARGs的平均消除率为47.6%（30.4%—62.6%），并能显著降低ARGs的alpha-多样性[97]. 然而，也有研究表明氯消毒对某些耐药菌的去除效率不佳，如产ESBLs肠杆菌科细菌、头孢他啶耐药不动杆菌属、芽孢杆菌属和金黄色杆菌属、碳青霉烯耐药金黄色杆菌属等，甚至还可能促进产ESBLs菌株的流行[98 − 100]. 同时，多项研究指出，氯消毒对某些ARGs的去除效果也不理想. Gao等[101]的研究表明氯消毒对磺胺类抗菌药物耐药基因sul消除效果不显著；Yuan等[102]发现经过氯消毒后，医院废水中仍有80%四环素耐药基因和40%的红霉素耐药基因持留. 进一步的研究发现，氯剂量及处理时间的差异是造成该现象的重要原因，即其对耐药基因的消除效率与氯浓度（P=0.007—0.014，n=6）和接触时间（P=
0.0001 ，n=10）呈正相关关系[103]. 当游离氯浓度达到30 mg·L−1（按Cl2算）时，处理30 min，污水中sul1、tet（X）、tet（G）等ARGs的去除效率最高，去除水平可达1.30—1.49个对数单位，而当氯的浓度较低为15 mg·L−1（按Cl2算）时，对磺胺嘧啶和红霉素耐药菌的灭活效果较差[102]. 相较于氯消毒，臭氧的氧化电位更高，故基于臭氧的消毒系统也具有较好的消毒效能. Chiang等[88]的研究表明，在中性pH下，3.5 mg ·L−1（按O3算）可以完全去除铜绿假单胞菌. 紫外线消毒是一种无需添加化学药剂，直接采用电磁波，破坏细菌、病毒等的DNA或RNA，抑制蛋白质合成，从而达到灭活病原菌目的的消毒技术. 与抗菌药物敏感的大肠杆菌相比，紫外线消毒对多重耐药大肠杆菌的消减作用则较弱[104]. 紫外线消毒对革兰阳性菌金黄色葡萄球菌和肠球菌的灭活能力则明显低于其对革兰阴性菌大肠杆菌和铜绿假单胞菌的灭活能力[105]. 单独使用紫外线消毒，其消毒效果易受到水质的影响且易出现微生物复现现象. 尤其是与氯消毒相比，单独紫外线消毒对耐药菌和耐药基因的消减作用均较差. 如Auerbach等[106]的研究表明，紫外线消毒不能有效降低废水中四环素耐药基因的污染水平. 另一项横向对比研究发现，较低的氯浓度即可消减超过80%的碳青霉烯耐药大肠埃希菌和CRKP，而较高紫外强度（520 μW·cm -2）照射180 s对其的消减效果不如低剂量的氯消毒，均低于80%[89]. 有研究表明，若对医院废水直接进行紫外线消毒虽然效果不稳定，但是经过预处理后的废水再经紫外线消毒，则可有效灭活废水中的大肠杆菌，使其稳定在500个·L−1的一级排放标准内[107 − 108]. 在实际应用中，发现氯联合紫外线消毒工艺在废水中耐药菌的灭活过程中存在明显的协同作用，被认为是控制细菌耐药性的潜在消毒技术[109]. 如Zhang等[104]发现相较于紫外线照射和氯化消毒，氯联合紫外线处理10 min即可灭活几乎所有的铜绿假单胞菌. Silva等[110]发现氯联合紫外线处理后可降低产ESBLs肠杆菌科细菌的丰度，但仍有持留. Chen等[111]报道，氯联合紫外线消毒工艺在控制多种具有消毒剂抗性的细菌（如金黄色葡萄球菌、芽孢杆菌孢子）方面，可能表现出更高的有效性和稳定性. 同样地，氯联合紫外线对废水中耐药基因的消减过程中也产生了协同效应. Phattarapattamawong等、Wang等及Yao等[112 − 114]的研究表明氯联合紫外对氨基糖胺类耐药基因aacC2、大环内酯类耐药基因mphA、β-内酰胺类耐药基因blaTEM、碳青霉烯酶基因blaNDM-1、磺胺类耐药基因sul2及四环素耐药基因tet（A）、tet（B）、tet（G）和tet（X）的消减作用均高于其单独应用，但耐药基因在废水中仍有检出.虽然氯消毒是一种既经济又具备一定消减耐药菌和耐药基因的消毒技术，但该过程可能会生成一些具有致癌和致突变性的有机氯化合物. 因此，近年来大量研究探究了更有效的消毒技术以提高医院废水的消毒效率，并避免消毒副产物的产生. 芬顿作为一种成熟的水处理工艺，其通过在酸性条件下利用Fe2+和H2O2生成强氧化性的·OH，来降解微污染物. 大量研究表明，芬顿处理对雌激素、抗菌药物等有害物质的去除效果显著，因此，经芬顿处理的废水其生态毒性较低[115 − 117]. 短波紫外光/芬顿（UVC/Fenton）氧化技术可成功消除医院废水中的大肠杆菌和总大肠菌群[90]. Serna-Galvis等[91]研究发现，在UVA照射下，使用5 mg·L−1的Fe2+和50 mg·L−1的H2O2，可以在300 min内将医院废水中耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的细菌浓度降低103 CFU·mL−1.
光催化技术是一种通过光激活化学氧化剂生成大量自由基杀灭微生物的消毒技术. 由于其成本低、太阳能利用率高、操作简便等优点，被认为是水环境消毒领域最先进的技术之一. Guo等[118]发现在120 mJ·cm −2的UV254下，使用氧化钛可有效降低介导甲氧西林耐药的mecA基因和β-内酰胺酶基因ampC的丰度. 石墨氮化碳是一种无金属光催化剂，可有效增强医院废水处理系统对耐药菌的灭活作用[92]. Yu等[119]利用Ag/AgBr/g-C3N4在可见光照射下进行光催化处理，发现在光强度为96.0 mW·cm −2、光催化剂投加量为211.0 mg·L−1、反应环境温度为23.7 ℃的条件下，对四环素耐药基因tet（A）、tet（M）、tet（Q）和I型整合子基因intl1的消除率分别为49%、86%、69%和86%. Ren等[120]制备的二氧化钛符合光催化膜，在紫外线照射下，对氟苯尼考耐药基因floR和磺胺类抗菌药物耐药基因sul1和sul2的总消除率达到98%. 此外，多项研究显示三元纳米复合光催化剂、二氧化钛符合光催化膜等对质粒、整合子基因（intI1、intI2和intI3）等可移动遗传元件的消除效果极佳，表明其可有效降低耐药基因的水平转移效率[121-122]. 上述研究表明，光催化技术可有效消减废水中的耐药基因，但仍存在一些技术瓶颈，如回收难、无合适的光催化反应器、实际应用效果不稳定等.
电化学高级氧化技术是一种利用电化学反应的新兴高级氧化技术. 电化学消毒过程中生成的活性氧物质（ROS）能够破坏细菌细胞膜的完整性，进而氧化细胞内的蛋白质和核酸，最终导致遗传物质的降解. 与其他高级氧化技术相比，该消毒技术的灭菌过程更为迅速且高效，如与其他高级氧化技术相比，该消毒技术的灭菌过程更加迅速高效. 采用非活性阳极构建的电化学体系通常可在20 min内实现4—5 lg的细菌灭活率[93,122]. Rieder等[94]建立了一种基于脉冲电场的医院废水处理技术，该技术可实现铜绿假单胞菌的100%消除，有效降解医院废水中的遗传物质，从而降低耐药基因的水平转移. Zhou等[95]使用Ti/SnO2-Sb2O3/PbO2阳极和碳纤维阴极进行电氧化处理，在电流密度为80 A·m−2下12 min内可实现大肠杆菌100%去除，并且NaCl浓度超过200 mg·L−1时，病原菌的杀灭速率显著提升. 由此可以看出，电化学高级氧化技术是一种非常有发展前景的消毒技术，但仍存在成本较高、操作条件较为苛刻等问题.
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综上所述，医院废水中含有大量耐药菌和耐药基因，既是临床来源细菌耐药性的主要储库，也是耐药病原菌和耐药基因向环境及人群扩散的重要介质. 然而，目前关于医院废水中细菌耐药性扩散风险的研究主要集中于水环境，对其在空气、土壤等环境介质中的污染风险研究尚显不足. 此外，随着新材料和新技术的出现，医院废水消毒技术也得到了显著进展. 但是，关于芬顿和类芬顿技术、光催化技术、电化学高级氧化技术等高级氧化技术对耐药菌和耐药基因的消减效率和机制仍有待进一步研究.
因此，建议加强以下4个方面的研究，以深入认识医院废水中耐药菌和耐药基因的传播途径、传播风险及防控措施：（1）开展医院废水处理系统附近空气中气溶胶、再生水灌溉后的土壤以及附近地下水中耐药菌和耐药基因的调查，以揭示医院废水中耐药菌和耐药基因的传播途径. （2）调查医院废水耐药菌和耐药基因通过直接排放、灌溉、生物气溶胶等方式扩散至周围环境后，对暴露其中的水生生物、动物以及人的短期和长期影响，并建立和完善医院废水中耐药菌和耐药基因的生态风险与人类健康评价体系. （3）探究影响生物膜、紫外线、化学消毒方法消减耐药菌和耐药基因的因素，研究医院废水中耐药基因降解的机制，针对性升级传统消毒技术，以期以较小的成本提升现有废水处理厂的消除效率. （4）加快突破光催化技术和电化学高级氧化技术在回收难度、实际应用效果稳定性差、成本高以及大规模应用难度大的瓶颈，以确保新兴技术的实际落地. 同时，在新技术推广过程中，应重点关注其在去除耐药菌、耐药基因以及游离DNA方面的效果，以降低废水中耐药菌和耐药基因的传播风险.
医院废水中耐药菌与耐药基因分布、传播及消毒技术的研究进展
A Review on the distribution and dissemination of antibiotic resistance bacteria and genes in hospital wastewater and disinfection technologies
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摘要: 世界卫生组织提出，细菌耐药性及其在环境中的传播已经成为21世纪公共卫生与环境安全的重要挑战. 医院作为抗菌药物使用的主要场所，也是耐药菌（antibiotic resistant bacteria ，ARB）和耐药基因（antibiotic resistance genes，ARGs）产生与传播的重要源头. 医院废水作为临床ARB和ARGs向环境扩散的关键媒介，对人类健康构成了严重威胁. 虽然有关医院废水中ARB和ARGs的研究已相对较多，但目前医院废水中ARB和ARGs的分布、传播以及消毒技术对其的影响等认知尚不够全面. 本文综述了医院废水中耐药菌和耐药基因的分布特征及其潜在的传播途径和公共卫生风险，概述了膜生物反应器、化学消毒（氯/臭氧消毒）、紫外线消毒、芬顿技术/光芬顿技术、光催化技术、电化学氧化技术等消毒技术对医院废水中ARB和ARGs的影响，以期为医院废水中ARB和ARGs污染的防控提供参考.Abstract: The World Health Organization has clearly identified bacterial resistance and its dissemination in environment as major public health and environmental safety challenges of the 21st century. Hospitals, as major sites of antimicrobial usage, are critical sources of antibiotic resistance bacteria (ARB) and antibiotic resistance genes (ARGs). Hospital wastewater serves as a critical medium for the environmental dissemination of clinical ARB and ARGs, posing a significant threat to human health. Despite extensive research on ARB and ARGs in hospital wastewater, our understanding of their distribution, transmission, and the efficacy of disinfection technologies remains insufficiently comprehensive. This review focuses on the distribution of ARB and ARGs in hospital wastewater, exploring their potential transmission pathways and public health risks. It also examines the impact of various disinfection technologies, including membrane bioreactor, chemical disinfection (chlorination/ozonation), ultraviolet disinfection, Fenton/Photo-Fenton, photochemical disinfection, and electrochemical oxidation, on ARB and ARGs in hospital wastewater. This study aims to support future research on the control and mitigation of ARB and ARGs, as well as inform policy development.
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图 1 耐药菌在环境中的分布和传播（Created in https://BioRender.com）
Figure 1. Distribution and spread of antibiotic resistance bacteria in the environment
表 1 医院废水系统中耐药菌分布情况
Table 1. The distribution of antibiotic resistant bacteria in hospital wastewater
采样地区
Geographical sampling areas采样类型
Sample type分离菌株种属
Species耐药情况
Antibiotic resistance参考文献
References南非 医院废水进水口 大肠杆菌（n=94） 氨苄西林：92.6%；甲氧苄啶：90.4%；头孢曲松：79.8%；阿莫西林：77.7%；四环素：73.4%：氯霉素：68.1% [10] 伊朗 医院废水出水口 金黄色葡萄球菌（n=40） 青霉素、苯唑西林、阿奇霉素：100%；庆大霉素;90%;克林霉素：85%；阿莫西林：80%；四环素：45%；利福平：32.5% [11] 伊朗 医院废水进水口 肠球菌（n=130） 环丙沙星、利福平:65%；青霉素：22%；四环素：20%；
氯霉素：11%[12] 印度 医院废水出水口 金黄色葡萄球菌（n=113） 阿奇霉素：76.1%；氨苄西林：76.1%；万古霉素：76.1%；甲氧西林：76.1%；克林霉素：67.2%；氯霉素：61.9%；红霉素：61.9%；
链霉素：61.9%[13] 印度 医院废水以及患者粪便和尿液 大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌和变形杆菌（n=183） 氨苄西林：88.0%；阿莫西林：83.1%；四环素：78.1%；头孢多肟：76.5%；红霉素：54.6%；环丙沙星：50.8%；庆大霉素：40.4% [14] 印度 医院废水出水口 金黄色葡萄球菌（n=76） 甲氧西林；90%；四环素：64%；万古霉素：15%；庆大霉素、阿米卡星、红霉素：15%—18% [15] 印度 医院废水出水口 埃希氏菌属、柠檬酸杆菌属、志贺氏菌属和克雷伯氏菌属（n=69） 氨苄青霉素：73.9%；萘啶酸：72.5%；青霉素：3.8%；复方新诺明：55.1%；诺氟沙星：3.6%；甲氧西林：52.7% [16] 孟加拉国 医院废水进水口 肠杆菌科（n=68） 氨苄西林：86.02%；红霉素：81.72%；阿奇霉素：79.57%；万古霉素：73.91%；多黏菌素：29.41% [17] 越南 医院废水进出水口 大肠杆菌（n=265） 复方新诺明：71%；头孢曲松：39%；庆大霉素：29%；
头孢他啶：28%[18] 泰国 医院废水进水口 肠杆菌科（n=24） 阿莫西林：70.8%；美罗培南：37.5%；环丙沙星：20.8%；替加环素：4.2%；头孢哌酮：62.5% [19] 捷克 医院废水进水口 铜绿假单胞菌（n=59） 环丙沙星；30.5%；庆大霉素：28.8%；美罗培南：27.2%；头孢他啶：11.5%；阿米卡星：11.5%；哌拉西林：11.5%；氨曲南：8.5% [20] 澳大利亚 医院废水进水口 超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌（n=176） 磺胺甲恶唑、庆大霉素：100%；四环素：98%；四环素：99.4%；
头孢他啶：97.6%；亚胺培南：84%[21] 德国 医院废水出水口 气单胞菌科（n=79）、肠杆菌科（n=26） 头孢他啶：78%；氨苄西林：63%；庆大霉素：59%；
头孢菌素：57%；甲氧苄啶：31%；厄他培南：6%[22] 中国新疆 医院废水进出水口 大肠杆菌（n=78）；铜绿假单胞菌（n=53）；金黄色葡萄球菌（n=60） 大肠杆菌：氨苄西林：50.0%；四环素：59.0%；磺胺嘧啶：55.1%；环丙沙星：46.2%
铜绿假单胞菌：氨苄西林：34.0%；四环素：69.8%；磺胺嘧啶：49.0%；环丙沙星：40.0%
金黄色葡萄球菌：氨苄西林：55.0%；四环素：63.3%；磺胺嘧啶：55.0%；环丙沙星：40.0%[23] 中国青岛 医院废水进出水口 肠杆菌科细菌、肠球菌属细菌、葡萄球菌属细菌假单胞菌属（n= 1384 ）肠杆菌科细菌：多黏菌素E：10.34%— 70.69%；替加环素：1.47%—6.40%；美罗培南：10.47%—26.49%；头孢他啶：5.96%—30.34%；肠球菌属细菌：替加环素：8.32%—42.09%；达托霉素：10.77%—78.00%；万古霉素：1.72%—2.17%；葡萄球菌属细菌：达托霉素：11.43%—40.90%；替加环素：11.54%—45.44%；万古霉素：25.71%— 36.55%；假单胞菌属：黏菌素E：1.22%— 26.83%；美罗培南：2.86%—23.17%；头孢他啶：0%—23.17% [24] 中国华东地区 医院废水出水口 革兰氏阴性菌（n=1） 多重耐药性：美罗培南、四环素、氨苄青霉素、庆大霉素、氧氟沙星和头孢噻肟 [25] 中国北京 医院废水 不动杆菌（n=20） 头孢西丁、替卡西林和氨苄西林：100%；亚胺培南：85% [26] 中国吉林 医院废水出水口 肺炎克雷伯菌（n=93） 亚胺培南：100%；美罗培南：98.92%；头孢唑啉：100%：头孢噻肟：81.72%；阿曲南：98.92%；氯霉素：30.11%；环丙沙星：22.58%；四环素：25.81% [27] 中国浙江 医院废水进水口 不动杆菌属（n=70） 哌拉西林：65.71%；他唑巴坦：62.86%；头孢吡肟：54.29%；头孢他啶：31.43%；四环素：28.57%：美罗培南：25.71% [28] 中国浙江 医院废水 罗根坎普肠杆菌（n=15）；霍尔马肠杆菌（n=15）；阿斯布里埃肠杆菌（n=13）；阴沟肠杆菌（n=10）；
神户肠杆菌（n=10）美罗培南、厄他培南、头孢美唑、头孢他啶、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢吡肟：100%；头孢他西林：96.9%；氨曲南：81.3%；环丙沙星：67.2%；多黏菌素B：54.7% [29] 
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表 2 医院废水系统中耐药基因分布特征
Table 2. The distribution of antibiotic resistance gene in hospital wastewater
采样地区
Geographical sampling areas样品类型
Sample type分析技术
Assay techniques耐药基因污染情况
Antibiotic resistance Genes Profile参考文献
References荷兰 医院与城市废水 荧光定量PCR
（绝对定量）blaOXA：1.1×105±1.9×105—5.8×104±8.2×104；blaSHV：1.3×104±3.1×103—3.0×103±5.1×103；qnrS：2.1E×102±8.0×101—6.9E×101±4.1×101；erm（B）：2.3×105±2.4×105—9.1×104±3.3×104；erm（F）：1.3×105±1.5×105—9.6×105±9.5×105 [47] 瑞典 医院废水进水口 定量PCR
（相对定量）optrA：1×10−5 copies/16S rRNA；mcr-1:1×10−6 copies/16S rRNA；mcr-3:1×10−3 copies/16S rRNA；mcr-4：1×10−5 copies/16S rRNA；mcr-5：
1×10−4 copies/16S rRNA；gar：1×10−5 copies/16S rRNA；
sul4：1×10−4 copies/16S rRNA[48] 突尼斯 医院废水进水口 qPCR
（相对丰度）blaKPC：4.37×10−5 copies/16S rRNA；blaNDM：3.98×10−3 copies/16S rRNA [49] 中国东部地区 医院废水进水口 qPCR
（相对丰度）blaTEM-1、blaOXA-1和blaGES-1：6.21×10−5—1.77×10−3 copies/16 S rRNA；喹诺酮类qnrA相对丰度：8.81×10−6 copies/16S rRNA [50] 中国河南 医院废水进水口 荧光定量PCR
（绝对丰度）磺胺类耐药基因：1.43×107—7.76×107 copies·mL−1;喹诺酮类耐药基因:3.14×104—6.90×104 copies·mL−1；四环素类耐药基因： 5.20×106—8.80×107 copies·mL−1；大环内酯类耐药基因：1.18×106—3.30×106 copies·mL−1 [37] 中国北京 医院废水、地下水和河水 PCR
（相对丰度）erm（B）：2.53×10−5—4.19×10−2 copies·mL−1；tet（W）：1.76×10−5—1.23×10−2 copies·mL−1；tet（A）：6.46×10−5—1.08×10−2 copies·mL−1；tet（C）：1.31×10−4—5.35×10−3 copies·mL−1；tet（M）：9.83×10−5—7.97×10−3 copies·mL−1；qnrS：1.67×10−6—9.25×10−4 copies·mL−1；tet（B）：4.31×10−7—3.92×10−4 copies·mL−1 [51] 以色列 医院废水进出水口 宏基因组测序 检测到22类抗菌药物的264个ARGs基因；相对丰度分别为：氨基糖苷类0.58—0.60每基因组当量拷贝数、头孢菌素0.64—0.66每基因组当量拷贝数、大环内酯类0.59—0.78每基因组当量拷贝数、青霉素类0.66—0.77每基因组当量拷贝数、四环素类0.47—0.56每基因组当量拷贝数、氟喹诺酮类0.33—0.45每基因组当量拷贝数 [52] 韩国 医院废水进出水口 宏基因组测序 检测25种耐药基因，其中多重耐药基因丰度：>53% [53] 中国上海 医院废水 宏基因组测序 检测到17种抗菌药物的252种ARGs，其中sul1的丰度最高（8.5%） [54] 浙江杭州 医院废水进出水口 宏基因组测序 709个耐药基因其相对丰度范围1.12×10−5—7.33×10−1copy number/cell. [55]
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表 3 医院废水常用消毒技术
Table 3. Disinfection techniques commonly applied to hospital wastewater Pathogen Removal Technologies in Wastewater
样本类型
Sample type技术
Disinfection techniques运行参数
Operating parameters细菌
Bacteria细菌量
Bacteria abundance细菌消除量
Bacterial elimination quantity（lg）参考文献
References医院废水 膜生物反应器 24.6 Lm−2 h−1、35d 总大肠菌群 1.2×105 CFU·mL−1 3.69 [85] 医院废水 化学消毒 20 mg·L−1 Ca（ClO）2、pH=7.36、30 min 异养细菌 2.5×107 CFU·mL−1 1.82 [86] 医院废水 化学消毒 Na2S2O3、pH=7.61—7.96 大肠杆菌 5.76—6.34 lg （cells·mL−1） 0.44—1.88 [87] 肠球菌 5.44—5.76 lg （cells·mL−1） 0.29—1.29 [87] 医院废水 化学消毒 400 mg·L−1CH3CO3H、15 min 屎肠球菌 1.4×109 CFU·mL−1 8.8 [88] 医院废水 紫外线 150 uw ·cm−2、30 s 肠杆菌 全部去除 [89] 医院废水 光芬顿氧化 UVC灯2×15W（λ=254 nm）、
90 min大肠杆菌 2.5×103 CFU·mL−1 全部去除 [90] 医院废水 光芬顿氧化 5 mg·L−1 Fe2+、50 mg·L−1 H2O2、300 min 肺炎克雷伯菌 106 CFU·mL−1 3.3 [91] 废水处理厂 光催化技术 5g/l g—C3N4、300 nm、60 min 肠杆菌科 0.25—0.39 [92] 试验菌 电化学高级氧化 0.05 mol·L−1 Na2SO4、
5.0 mA ·cm−1、30 min大肠杆菌 6.46 lg CFU·mL−1 4 [93] 医院废水 脉冲电场 脉冲1kJ—10 Hz—60 kV、
1 μs场强80 kV·cm−1、
能量162 J·mL−1铜绿假单胞菌 3×105 CFU·mL−1 全部去除 [94] 医院废水 电化学高级
氧化技术Ti/SnO2（阳）—
Sb2O3/PbO2（阴）、
80 ·Am−2、12 min粪大肠菌 9×101 CFU·mL−1 全部去除 [95]
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